大數據卡方檢驗在關聯分析中的應用是怎樣的

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case/control的關聯分析，本質是尋找在兩組間基因型分布有差異的SNP位點，這些位點就是候選的關聯信號，常用的分析方法有以下幾種

1. 卡方檢驗

2. 費舍爾精確檢驗

3. 邏輯回歸

   
   

卡方檢驗是一種用途廣泛的假設檢驗，屬于非參數的檢驗一種，適合針對分類變量的分析。從形式上看，數據是由行和列對應的兩個分類變量構成的表格，示意如下

對于case/control的關聯分析，我們有兩個分類變量，第一個就是樣本的分組， 有case和control兩組；第二個是Allel或者基因型的類別，對于Allele而言有兩種，major和minor allele。對于基因型而言， 在上圖中有AA, Aa, aa3種，當然在實際分析中，還會考慮遺傳模型進一步對基因型的類別進行劃分，常用的遺傳模型有以下幾種

1. domanant model, 顯性遺傳模型，只要有突變位點就會致病，所以雜合突變和純合突變歸位一類，基因型就劃分為兩類，第一類為AA和Aa, 第二類為aa

2. recessive model, 隱性模型， 只有純合突變會致病，基因型同樣劃分為兩類，第一類為純合突變AA, 第二類為非純合突變，Aa和aa

3. additive model, 相加模型，突變位點的個數會影響性狀的表型值，而且是累加關系，純合突變的突變位點個數是雜合突變的2倍，對應的性狀是不同的，基因型劃分為3類, AA，Aa, aa

4. multiplicative model, 相乘模型，突變位點的個數會影響性狀的表型值，而且是相乘關系，純合突變的突變位點個數是雜合突變的4倍，對應的性狀是不同的，基因型劃分為3類, AA，Aa, aa

   
   

以上模型根據劃分的類別可以分為3大類，第一類是顯性遺傳模型，第二類是隱性遺傳模型，第三類是additive, multiplicative model和常規的基因型分類，這三種模型都是劃分為了3種基因型。

對于卡方檢驗，首先需要根據表格中的頻數分布計算卡方統計量，公式如下

A表示實際頻數，T表示理論頻數，從公式可以看到，卡方統計量代表的是實際值與理論值之間的差異。看一個具體的例子

上圖表示的是兩組實際觀測到的基因型頻數分布，對應的頻率分布如下

從數值上看，直觀的可以看兩組間分布有差異，但是這個差異是由抽樣導致的誤差還是真實存在的差異不知道。先假設兩組間沒有差異，合并樣本，再次統計對應的頻率，分別為29%， 13.5%，57.5% ，這3個數值就是理論頻率, 根據這個頻率來計算理論頻數

然后通過公式來計算卡方值，最終的計算結果為0.61969， 對應的R代碼如下

從上圖可以看到，對于卡方檢驗，除了卡方值X-squared之外，還有df和p-value兩個值。df表示自由度，取值為（行數 - 1) X (列數 - 1)， 上述數據為2X3的表格，自由度為2。為什么要考慮自由度呢？

這就要從卡方分布的定義說起，對于N個符合標準正態分布的變量，其平方和服從卡方分布，自由度指的就是這里的N, 不同自由度卡方分布是不同的，如下圖所示

上圖所示是不同自由度下卡方值的密度分布，不同自由度之間差別很大，所以我們需要先明確對應的自由度才可以利用卡方值來做出判斷。利用自由度和卡方值，我們需要去查詢卡方值分布表，獲得對應的p值。在R中對應的操作代碼如下

1 - pchisq(0.6196902, df = 2)
[1] 0.7335606

pchisq代表是卡方值的累計分布函數，代表卡方值小于0.6196902的概率。卡方分布表中為大于閾值的概率，示意如下

卡方值越小，對應的概率越大。自由度為2，P=0.05對應的卡方臨界值為5.99， 上述示例的卡方值小于該臨界值，說明發生的概率大于0.05，拒絕原假設，case/control組間差異不顯著。

卡方檢驗雖然使用范圍廣泛，但還是有一些限制，樣本量必須大于40， 而且最小的頻數不能小于5,  這里的頻數指的是理論頻數

對于2X2的數據，當不滿足要求時，推薦使用費舍爾精確檢驗來進行分析。

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